顺应潮流：非常少血浆ctDNA-MRD检测的应用前景！

"磷酸立体化被纳入MRD检验的发展前景是确切的，希望这些实质适度将再次提高未来MRD检验的稳定适度。"

肝癌的MRD检验是一种灵敏且特异的运用于追踪肝癌症状血液之前源适度遗传物质（如ctDNA）相对数量的工具。在这种状态下，症状没肉眼可见的肿肉瘤，但不太可能不存在标准医学影像工具未能检验到但之后不会导致肝癌患的旋小肿肉瘤。

MRD，常特指旋小残存肿肉瘤（Minimal Residual Disease）。可用“Minimal” （旋小）这个词，是因为它在文献资料和医学领域专家之前更为中用。不过，“Minimal”这个词可能不会具备“误导适度”，因为低技术水平的出血在HRS和疗程决策者方面也可能不会具备最重要意义。“Measurable”（可测定）一词可更为正确地地描述残不存在产妇体内的免疫系统的不存在。NCCN指南同时可用了“Minimal Residual Disease”（旋小残存肿肉瘤）和“Measurable Residual Disease”（可测定残存肿肉瘤）两个术语。

此则有，可行适度深入研究指出新在分子技术水平上检验多种肝癌子类的ctDNA同样具备医学效用，文献资料和医学领域专家有时也不会可用“Molecular Residual Disease”（分子残存肿肉瘤）一词。

近年来，国内则有在虚拟之前基于ctDNA的MRD审核（ctDNA-MRD）的医学原始数据和不太可能愈发多，开启了虚拟肉瘤MRD检验的风潮。虚拟肉瘤ctDNA-MRD检验的核心技术哲学思想主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情归纳）

对原发的组织进行时测序以鉴定症状的特异DNA性状图谱，然后所设计核酸自带panel或可用不尽相同panel进行时个适度立体化的ctDNA检验归纳。

2）Tumor-uninformed assays（置之不理归纳）

也可以特指Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无只需原发的组织，仅仅依赖于举例来说可先选定核酸/探针所设计的与肝癌子类之外的不尽相同panel进行时ctDNA检验归纳，常在检验ctDNA适度状的同时，；还有ctDNA磷酸立体化或录像组学等多组学工具。弥补了的组织检验不足以或追踪位点不足以或TAT过长等问题。

Tumor-informed assays的核心技术策略更为符合大众的认知，在保证高甲基立体化的以前提下，可通过追踪多位点的sample-level（检验技术水平）充分能用其孔径，核心技术当选者比起不是特别高。Tumor-uninformed assays的核心技术策略更为类似于早盘上，通过提高site-level（位点技术水平）检验孔径并；还有ctDNA磷酸立体化或录像组学并为基础机器学习插值充分能用其孔径和甲基立体化，核心技术当选者比起较高。

2021年4同月29日，《Clinical Cancer Research》科技领域软件发表了“仅仅可用尿液ctDNA检验结肝肝癌状旋小残存肿肉瘤（MRD）”的文章，首次公开了Guardant Reveal的深入研究原始数据：MRD检验孔径达到91%，甲基立体化达100%，这些辨认出支持了仅仅尿液ctDNA-MRD检验（Tumor-uninformed assays）的潜在医学科技领域。

2021年8同月13日，《Clinical Cancer Research》科技领域软件发表了“顺应潮流：仅仅尿液ctDNA-MRD检验的科技领域以前景”的文章，在这里深入研究者们争论审核了仅仅尿液ctDNA检验MRD的潜能，以及将磷酸立体化统合到ctDNA检验的潜在坏处。2

Parikh及其合作者1 和Taieb及其合作者3 争论了仅仅尿液ctDNA-MRD检验在结肝癌（CRC）症状之前的潜在医学科技领域。

▲ ctDNA磷酸立体化和适度状在两项深入研究之前的科技领域较为（Parikh和Taieb）

结肝癌（CRC）的疗程无论如何面临着一个面对，即相当多的CRC症状因中期疾病患而过早丧生。尽管医学换用了标准的特别所设计疗程，但高危险适度IIIC期CRC症状的5年生存率也仅仅有53%，究其原因是没辨认出医学影像上未检验到的旋小残存肿肉瘤（MRD）。4

目以前，仍迫切必只需正确地具体哪些症状术后不存在MRD，以试图导师减少或提高特别所设计疗程，并提高治疗者的先以前，同时最大限度地减少能避免疗程的之外毒适度。

在以前的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和HRS之前的科技领域有了广泛的明白。目以前，基于ctDNA的MRD审核自始广泛应运用于肝癌的疗程之前。

ctDNA是由DNA的短录像分成（约130-150bp），由免疫系统通过诱导、肺部或增生释放到循环系统之前。 ctDNA的核素更为长致使其带入敏感的即时负荷多种子类，它的不存在可能不会解读了医学影像上看不见的旋转移。

在治疗者适度疗程结束后，ctDNA之前出新现的体细胞适度状对随后的医学影像患具备较高的感染适度预见意义，特别是当这些适度状与切除术的的组织之前的适度状相匹配时。检验这种ctDNA界定的MRD可以在I-III期CRC之前提以前医学影像数同月预见患，从而为举例来说之后不会患的CRC症状给予一个审核新疗法的窗口。然而，这些ctDNA经济制度适度状界定的MRD检验工具的孔径无论如何是必只需的，迫切必只需改进其检验稳定适度。

ctDNA的磷酸立体化检验优于ctDNA的经济制度适度状检验。ctDNA的磷酸立体化诱发在CRC之前比较常见，并被视为大多数癌变的中期阶段。这种磷酸立体化，具体界定为DNA之前胞嘧啶的C5位置添加甲基基团，闭环不远处等位基因的解读，都有经典之作的效癌等位基因失活。与经济制度适度状相比，CRC之前不存在更为多的磷酸立体化诱发区域，为提高MRD检验的孔径给予了机不会。SEPT9，就是第一个能用血液检验单等位基因磷酸立体化诱发进行时盘上查和中期检验CRC的工具。尽管ctDNA磷酸立体化有这些优点，但这些不尽相同的特适度也必只需慎重，以保持良好检验归纳的甲基立体化，并能避开骗感染适度的先以前。

在这种背景下，Parikh和Taieb的除此以则有除此以则有深入研究结果为我们对ctDNA稳定适度的理解给予了有用的必只需，即无只需原发的组织，仅仅通过血液ctDNA磷酸立体化或联合ctDNA适度状即可进行时正确地的MRD审核。与其他必只需对原发的组织进行时测序以导师后续ctDNA归纳的检验不同，除此以则有深入研究探讨了Tumor-uninformed assays的有效适度，它有几个竞争者，都有快速的TAT，下降初始开发成本，对的组织不足以或不必只需的症状进行时追踪。

Parikh等人给予了一种ctDNA磷酸立体化为基础ctDNA经济制度适度状的不尽相同panel进行时MRD的归纳审核（NGS工具），与其他商业活动上必只需的MRD检验工具相比，这种工具不必只需切除术的的组织以及自带立体化。在之后疗程后可用时，这种仅仅尿液ctDNA-MRD检验对患具备医学意义的甲基立体化（100%）和孔径（55.6%），通过统合表观DNA相似适度和侧向追踪归纳，其孔径可充分能用至91%。1 该工具被运用于自始在进行时的以批判适度深入研究，都有导师IIA期心肌梗塞疗程决策者的NRG合作组深入研究（NCT04068103）。虽然还必只需额则有的原始数据集来解析这些辨认出，但这些结果证明了基于ctDNA的MRD检验在置之不理的意味著可给予的检验稳定适度相似适度。

Taieb等人的深入研究能用了一对先以前被证明是CRC切除术后HRS之外的磷酸立体化等位基因标记物WIF1和NPY（ddPCR工具），并将它们应运用于PRODIGE-GERCOR IDEA-France次测试，将III期CRC症状随机分为3个同月 vs 6个同月的特别所设计立体化疗。在对举办III期次测试的III期CRC症状进行时的首次ctDNA-MRD审核之前，有13.8%的症状术后为ctDNA-MRD感染适度，并被认定为分立的HRS多种子类。3 同时，深入研究者也指出新，与其他换用NGS工具的ctDNA-MRD深入研究相比，本深入研究之前ctDNA的感染适度率高。孔径和PPV同样低于NGS检验结果，ctDNA-MRD感染适度和阴适度的5年DFS分别为65%和73%，尽管特别所设计疗程的和不理想的以前归纳检验处理可能不会不会对这些结果产生受到影响。该工具值得注意的是其相对单纯，比较低的开发成本和潜在的重现适度，不必只需商业活动检验之前所见的申请专利检验工具。自始在进行时的以批判适度深入研究将进一步审核仅仅尿液ctDNA检验究竟都能正确地审核MRD，以便对CRC症状进行时危险适度低层，并导师特别所设计疗程决策者。

无论换用何种工具，仅仅用尿液ctDNA-MRD检验来导师CRC症状的疗程决定，必只需不太可能且正确地的检验工具。只需充分能用仅仅尿液ctDNA-MRD检验的孔径来具体哪些症状可以从疗程再降之前受惠，以避开不恰当地选择高危症状给予高强度的疗程。Parikh及其合作者的深入研究结果指出新，统合DNA和表观DNA以及侧向尿液追踪，可显著提高仅仅尿液ctDNA-MRD的孔径。相比之下，ctDNA-MRD检验的高甲基立体化对于ctDNA作为一个明晰的人类多种子类来具体疗程升级是至关最重要的。由于甲基立体化不足以，骗感染适度的ctDNA-MRD可能不会不会使症状给予能避免的加大疗程。Parikh及其合作者的深入研究结果证明，除经济制度适度状则有，还可以通过为基础表观DNA磷酸立体化相似适度的归纳来保持良好甲基立体化。Taieb等人的归纳工具的竞争者在于提高了医学相似适度的孔径和HRS，但是，自始如深入研究者承认的那样，单独的两个等位基因磷酸立体化标记可能不会未能给予与为基础经济制度适度状工具的稳定适度相似适度。最重要的是，这项社不会活动也强调了标准立体化归纳以前必须的最效用，因为各种提取工具可以在很大程度上受到影响ctDNA的得率和明晰适度。在未来的深入研究之前，这些归纳以前的回避将变得愈发最重要。

磷酸立体化被纳入MRD检验的发展前景是确切的，希望这些实质适度将再次提高未来MRD检验的稳定适度。总之，仅仅尿液ctDNA-MRD的检验给予了一个独特的机不会，可用一种无创工具来探索疗程提案，并可能会不会根除高危症状的旋转移适度肿肉瘤。这些深入研究结果无论如何为未来ctDNA-MRD导师的以批判适度医学次测试铺平了道路。

MRD，无论如何是一个快速发展的科技领域，我们预计近两年可能不会不会出新现新的不太可能，要么推测出新MRD检验的医学效用的局限适度，要么推测出新MRD检验的其他竞争者和新功用。

概要：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.